En la secuela directa de Modern Warfare II, que ha batido récords, el capitán Price y la fuerza operativa 141 se enfrentan a la amenaza definitiva. El ultranacionalista Vladimir Makarov extiende su dominio por el mundo, obligando a la fuerza operativa 141 a luchar como nunca antes.
El combate implica tomar decisiones: diferente armamento, diferentes caminos a lo largo de la misión. Además de las características misiones cinemáticas de la campaña de Call of Duty®, Modern Warfare® III introduce misiones de combate abiertas que ofrecen más opciones al jugador.